Personalizuotos medicinos galimybės gydant kiaušidžių vėžį: ką turėtų žinoti kiekviena pacientė

Individualizuotas požiūris į sergantįjį yra gydymas ne ligos, o žmogaus sergančio šia liga, nes kiekvienas žmogus serga skirtingai. Tai buvo suvokta dar antikos laikais, o šiandien tai vadinama personalizuota medicina, kuri Lietuvoje tik skinasi kelią. Personalizuota medicina numato, kad gydymas ir priežiūra bus parenkamas konkrečiai pacientei pagal naviko genetinius, biologinius požymius, bendrą sveikatos būklę. Plačiai kalbama apie BRCA1, BRCA2 genų mutacijas. Tačiau iki 30 proc. sergančiųjų kiaušidžių vėžiu gali turėti ir kitus genetinius pakitimus, pavyzdžiui, atsakingus už pažeistų genų taisymą. Tai vadinama homologinės rekombinacijos trūkumu (HRD).

Simptomai, kurie gali įspėti apie kiaušidžių vėžį

Ankstyvos stadijos kiaušidžių vėžys dažnai neturi jokių ryškių simptomų. Ligai progresuojant, gali pradėti varginti tokie nusiskundimai, kaip nuolatinis pilvo pūtimas ir skausmas, pilvo apimties didėjimas, svorio kritimas, apetito praradimas ir pilnumo jausmas valgant/pavalgius. Taip pat virškinimo sutrikimai (vidurių užkietėjimas ar viduriavimas), padažnėjęs šlapinimasis ir skausmas lytinių santykių metu. Pastebėjus šiuos simptomus, rekomenduojama nedelsiant kreiptis į gydytoją.

Kaip diagnozuojamas kiaušidžių vėžys?

Kai įtariamas pažengusios stadijos kiaušidžių vėžys, paprastai atliekamas ginekologinis ištyrimas, transvaginalinis ultragarsas, kraujo tyrimai (CA 125, dažnai ir HE4), o išplitimui įvertinti – krūtinės, pilvo ir dubens kompiuterinė tomografija (KT). Prireikus skiriama magnetinio rezonanso tomografija (MRT) ar pozitronų emisijos tomografija kartu su KT. Diagnozė patvirtinama histologiškai (ištiriamas naviko audinys, paimtas operacijos arba biopsijos metu). Po to atliekami naviko molekuliniai tyrimai: pirmiausia BRCA1, BRCA2 ir HRD statuso įvertinimas, kuris padeda parinkti tolesnį, įskaitant palaikomąjį, gydymą.

Kokie genetiniai tyrimai gali būti atliekami?

Visos moterys, kurioms diagnozuotas kiaušidžių vėžys, turi būti siunčiamos genetiko konsultacijai. Kiaušidžių vėžiu suserga apie 1,5 proc. moterų ir net iki 20 proc. iš nustatytų atvejų yra susiję su genetiniu polinkiu. Didžiausia rizika, jeigu nustatomi pakitimai BRCA1, BRCA2 genuose. Tai pagrindiniai ir svarbiausi kiaušidžių ir krūties vėžio genetiniai rizikos veiksniai. Be šių dviejų genų, yra žinoma daugiau nei 20 kitų genų, kurių pokyčiai taip pat didina riziką sirgti kiaušidžių vėžiu. Iki 30 proc. sergančiųjų kiaušidžių vėžiu gali turėti kitus genetinius pakitimus, atsakingus už pažeistų genų taisymą.

Kas yra homologinės rekombinacijos trūkumas (HRD)?

Mūsų ląstelių DNR kasdien patiria smulkių pažeidimų. Organizmas turi tikslius jų taisymo kelius, vienas svarbiausių – homologinė rekombinacija. Kai šis kelias veikia nepakankamai, tai vadinama homologinės rekombinacijos trūkumu (angl. Homologous Recombination Deficiency, HRD). Jei navikas yra HRD teigiamas, vėžio ląstelėms sunkiau taisyti DNR pažeidimus, jos dažniau būna jautrios tam tikram gydymui, ypač chemoterapijai platinos pagrindu ir PARP inhibitoriams.

HRD sutrikdo normalų DNR pažaidų taisymą naviko ląstelėse, todėl prarandami arba dubliuojami chromosomų regionai. Tai vadinama genomo heterozigotiškumo praradimu. HRD pasižymi dažnais kopijų skaičiaus pokyčiais, vykstančiais viso genomo lygmeniu, todėl didelio masto struktūrinių variantų kiekybinis įvertinimas naudojamas kaip HRD fenotipo rodiklis. Tokie tyrimai jau atliekami pastaruosius kelis dešimtmečius.

Kaip atliekamas  HRD tyrimas?

Norint atlikti HRD testavimą, reikalingas naviko mėginys. Jis gali būti paimamas operacijos metu (chirurgiškai šalinant kiaušidžių vėžį) arba atliekant biopsiją (paimant nedidelį navikinio audinio mėginį iš įtartinų pakitimų kiaušidėse ar kitur). HRD testavimas atliekamas genų sekvenavimo metodu, tiriant BRCA1, BRCA2 mutacijas ir vertinant genomo nestabilumą.

Navikinio mėginio ištyrimo metu aptinkamos ir somatinės (atsiranda žmogaus gyvenimo eigoje ir nėra paveldimos), ir germinacinės (lytinių ląstelių, kurios yra paveldimos) mutacijos. Tačiau šis tyrimas neparodo jų kilmės. Todėl, siekiant įvertinti su paveldimumu susijusius pokyčius, pacientės turėtų būti papildomai konsultuojamos gydytojo genetiko, o genetinis tyrimas atliekamas iš kraujo mėginio.

Kokioms pacientėms svarbus HRD tyrimas?

Dar nesenai buvo manoma, kad HRD daugiausia nulemtas BRCA1 arba BRCA2 patogeninių genų variantų. Pastaruoju metu jau tapo aišku, kad HRD apima visą eilę kitų genetinių pakitimų, tokių kaip genomo nestabilumas – tai viso genomo mastu matomi „genominiai randai“, rodantys, kad DNR taisymas buvo nepakankamas. Nustatyta, kad kiek mažiau nei pusei moterų, sergančių išplitusiu, didelio piktybiškumo seroziniu kiaušidžių vėžiu, gali būti nustatomas HRD. Serozinis kiaušidžių vėžys yra vienas labiausiai paplitusių ir agresyviausių epitelinio kiaušidžių vėžio tipų, kurį sudaro vėžio ląstelės, išsiskiriančios vandeningo (serozinio) skysčio gamyba.

Taigi HRD gali būti nulemtas daugelio veiksnių: germinacinių (esančių kiekvienoje mūsų organizmo ląstelėje, todėl paveldimų) ir somatinių (įgytų, tik naviko vėžinėse ląstelėse nustatomų) BRCA1 ar BRCA2 genų mutacijų arba genomo nestabilumo.

BRCA1, BRCA2 germinacinės ir somatinės mutacijos aptinkamos apie 20–30 proc. didelio piktybiškumo seroziniu kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių. Šios mutacijos nurodo jautrumą tam tikriems preparatams ir yra geresnės prognozės veiksniai pacientėms, sergančioms didelio piktybiškumo seroziniu kiaušidžių vėžiu.

Mutacijos  kituose homologinėje rekombinacijoje dalyvaujančiuose genuose, įskaitant PALB2, RAD51C ir RAD51D, taip pat yra susijusios su HRD. Todėl pacientės, kurių HRD testas teigiamas, sudaro gana nevienalytę (heterogeninę) grupę, kurių vėžinių ląstelių molekuliniai pokyčiai susiję su genetiniais, epigenetiniais ir dar kitais kol kas nežinomais veiksniais ir potencialiai skirtingomis ligos prognozėmis.

Kitos pacientės, kurioms galėtų būti atliekamas HRD testavimas, - moterys, kurioms diagnozuotas didelio piktybiškumo kiaušintakių ar pirminis pilvaplėvės vėžys (III ar IV stadijos).

Kokią informaciją gydytojui suteikia teigiamas HRD testas?

HRD pokytis navike rodo, kad navikas bus jautresnis tokiems gydymo metodams, kaip chemoterapija  platinos pagrindu ir gydymu PARP inhibitoriais. PARP inhibitoriai - tai taikinių terapijos rūšis, kuri blokuoja PARP (poli (ADF-ribozės) polymerazės) fermento veikimą vėžio ląstelėse, kas, savo ruožtu, slopina tam tikrų DNR pažaidų atitaisymą navikinėse ląstelėse. Taip PARP inhibitoriai, blokuodami šį pažaidų atitaisymo mechanizmą, sukelia tolimesnę vėžio ląstelių žūtį.

Naujausi klinikiniai tyrimai atskleidė, kad HRD turi itin didelę klinikinę vertę kiaušidžių vėžiu sergančioms pacientėms, kaip predikcinis biožymuo, nurodantis jautrumą PARP inhibitoriams ir pirmaeiliam gydymui chemoterapija. Klinikiniai tyrimai parodė reikšmingai geresnius išgyvenamumo be ligos progresavimo ir bendro išgyvenamumo rezultatus, kai pacientėms su HRD teigiamu naviku po pirmaeilio gydymo chemoterapija derinyje su kraujagyslių endotelio augimo veiksnio inhibitoriumi, pasiekus pilną arba dalinį atsaką, buvo skiriamas palaikomasis gydymas PARP inhibitoriumi.

Ką apie personalizuotą mediciną turėtų žinoti kiaušidžių vėžiu serganti pacientė?

Personalizuota medicina – tai konkretaus žmogaus ligos gydymas. Ne visiems tinka tie patys gydymo metodai, o onkologinės ligos pasižymi didele navikų įvairove ir turi ne vieną vystymosi kelią. Personalizuota medicina leidžia parinkti gydymą, kuris bus efektyviausias kiekvienam konkrečiam pacientui ir kuris bus nukreiptas į ligos vystymosi stabdymo kelius.

Kalbant apie kiaušidžių vėžį, gydymas gali skirtis atsižvelgiant į naviko genetinius, biologinius požymius, pacientės sveikatos būklę. Tyrimai dėl BRCA1, BRCA2 ar kitų genų mutacijų, taip pat ir HRD testas yra personalizuotos medicinos įrankiai. Atsižvelgiant į šių ir kitų svarbių naviko biologijai, parametrams nustatyti tyrimus, parenkamas ir individualus gydymas. Pavyzdžiui, kiaušidžių vėžio atveju tai gali būti taikinių terapija skiriant PARP inhibitorius. Susirgusi kiaušidžių vėžiu pacientė turėtų žinoti, kad jos liga yra individuali ir gydymas bus parinktas siekiant įveikti unikalius jos ligos vystymosi procesus.

Personalizuotos medicinos perspektyvos sergančioms kiaušidžių vėžiu - galimybė skirti šiuo metu žinomą efektyviausią gydymą, kurio dalimi yra PARP inhibitoriai. Šios terapijos veiksmingumas įrodytas sergančioms pažengusios stadijos (III ar IV) didelio piktybiškumo seroziniu ar endometrioidiniu (susiformavusiu vidiniame gimdos sluoksnyje) kiaušidžių vėžiu, kurių vėžio ląstelės yra HRD teigiamos.

Laura Kairevičė

gydytoja chemoterapeutė

Lietuvos sveikatos mokslų universitetas Kauno klinikos

Publikaciją remia „AstraZeneca“ Lietuva