Krūties vėžys: kokios žinios apie naviką lemia gydymo parinkimą
Krūties vėžys – dažniausia moterų liga Lietuvoje ir pasaulyje. Kartu, kaip ir visos onkologinės ligos, tai labai heterogeniška, daug atmainų turinti vėžio forma. Todėl nėra dviejų vienodų pacienčių, nes piktybinis navikas gali turėti labai skirtingus parametrus, todėl skirtingai vystytis ir reaguoti į gydymą. Kokie tyrimai atliekami susirgus krūties vėžiu? Kodėl svarbu nustatyti biologinį naviko subtipą? Kaip tyrimų rezultatai paveikia ligos eigą, gydymo parinkimą?
Kokie standartiniai tyrimai atliekami?
Įtarus krūties naviką, pirmiausiai atliekamas objektyvus ištyrimas, vertinant krūties formos, odos, spenelio galimus pakitimus, apčiuopiant naviko dydį, sritinius limfmazgius. Esant pakitimų, daromas krūtų ir sritinių limfmazgių ultragarsinis tyrimas, mamografija. Pagal tam tikras indikacijas gali būti atliekamas ir krūtų magnetinio rezonanso tyrimas. Šių radiologinių tyrimų tikslas – įvertinti naviko išplitimą krūtyje, taip pat nustatyti, ar navikas išplitęs į pažasties, kitus sritinius limfmazgius. Visais atvejais atliekama naviko biopsija, kurios metu paimamas gabalėlis krūties audinio. Jeigu įtartinas židinys yra cistinio pobūdžio, gali būti paimamas skysčio mėginys. Gali būti bioptuojami ir pažasties limfmazgiai, jeigu jie įtartini ir pagal ultragarsinį tyrimą negalima vienareikšmiškai įvertinti jų būklės. Iš paimtų audinio mėginių laboratorijoje paruošiami histologiniai preparatai ir atliekamas naviko mikroskopavimas – morfologinis tyrimas. Jei morfologinio tyrimo metu diagnozuojamas piktybinis epitelinės kilmės krūties navikas, nustatomas naviko histologinis tipas, diferenciacijos laipsnis (kuo vėžio ląstelė artimesnė sveikai, tuo labiau diferencijuota). Atliekant papildomas imunohistochemines reakcijas, nustatoma navikinių ląstelių estrogenų (ER), progesteronų (PR) receptorių ir epidermio augimo faktoriaus (HER2) raiška, įvertinamas naviko proliferacijos (dalijimosi) indeksas (Ki67). Įvertinus naviko morfologiją ir imunohistocheminių žymenų raišką, navikas klasifikuojamas į biologinius potipius, nes tai svarbu gydymui parinkti, planui sudaryti.
Jeigu krūties naviko požymiai rodo agresyvią jo biologiją, navikas didelis arba išplitęs į sritinius limfmazgius, arba yra simptomų, pagal kuriuos įtariamos tolimosios metastazės, atliekama krūtinės ląstos apžvalginė rentgenograma, pilvo organų ultragarsinis tyrimas, kompiuterinės tomografijos tyrimas, tam tikrų sričių magnetino rezonanso tyrimas ar kaulų scintigrafija – paciento ištyrimo metodas parenkamas pagal simptomų pobūdį ir tyrimo informatyvumą. Nustačius lokaliai išplitusį naviką, pacientas gali būti nukreipiamas PET/KT (pozitronų emisijos tomografijos/kompiuterinės tomografijos) tyrimui siekiant įvertinti, ar nėra tolimųjų metastazių.
Gali būti atliekamas ir seruminių vėžio žymenų tyrimas. Šis tyrimas diagnostinės vertės neturi, bet jeigu viršija normą, gali būti panaudojamas ligos eigai vertinti. Atkreiptinas dėmesys, kad šie žymenys nėra specifiški ir jų pokytis gali būti nulemtas ir uždegiminių procesų. Taip pat pažymėtina, kad labai retai, bet krūties vėžys gali išsivystyti ir vyrams. Jų ištyrimas įtarus krūties naviką yra analogiškas moterų.
Patvirtinus krūties vėžio diagnozę, esant daug krūties ar kitų organų piktybinių navikų šeimoje ar kitokių indikacijų, pacientai siunčiami gydytojo genetiko konsultacijai. Gali būti paskirti genų BRCA1, BRCA2 ar kitų paveldimų pakitimų, mutacijų tyrimai.
Kokie krūties vėžio subtipai nustatomi atliekant molekulinius tyrimus?
Išskiriami keturi krūties vėžio molekuliniai potipiai: luminalinis A, luminalinis B, kuris gali būti HER2 neigiamas arba HER2 teigiamas; HER2 ir bazalinis (arba trejopai neigiamas). Šie potipiai nustatomi atliekant navikų genetinius tyrimus, tačiau jie nėra atliekami visiems pacientams dėl tyrimų kaštų. Todėl kasdieninėje praktikoje krūties vėžio prognozei vertinti ir gydymui parinkti rekomenduojama navikus skirstyti į surogatinius potipius, atitinkančius molekuliniams potipiams, kurie nustatomi pagal histologinių ir imunohistocheminių tyrimų duomenis. Taigi krūties navikai skirstomi į keturis pagrindinius potipius: HR+/HER2-, HR-/HER2-, HR+/HER2+, HR-/HER2+, kur HR+ reiškia, kad navikas turi hormoninius – estrogenų ir/ar progesterono – receptorius, HER2+ – padidėjusią HER2 – žmogaus epidermio augimo veiksnio receptoriaus – raišką.
Koks vėžio subtipas dažniausias ir palankiausias gydyti?
Dažniausiai nustatomas HR+/HER2- krūties vėžio potipis, jis sudaro apie 70 proc. visų krūties vėžio atvejų. HR-/HER2- ir HR+/HER2+ potipiai sudaro maždaug po 10 proc. Statistikos duomenimis, rečiausias yra HR-/HER2+ potipis – jis sudaro apie 5 proc. Taigi, dažniausiai krūties navikai yra luminalinio potipio. Geriausią prognozę turi luminalinis A, kitaip tariant hormonams jautrus, potipis. HER2 padidėjusi raiška lemia agresyvesnę krūties naviko eigą. Pagal ligos prognozės palankumą, šie potipiai išsidėsto taip: HR+/HER2- potipio prognozė geriausia, po jo HR+/HER2+ ir HR-/HER2+ potipiai, HR-/HER2- potipio prognozė blogiausia. Žinoma, ligos prognozė priklauso ne tik nuo naviko potipio, bet ir nuo stadijos. Taigi, moterų krūtų savityra, dalyvavimas atrankinės mamografinės patikros programoje, kreipimasis į medikus ištirti pastebėjus įtartinų pakitimų krūtyje, jos odoje ar spenelyje yra labai svarbūs, nes tai gali padėti aptikti ligą kuo anksčiau.
Ligos eiga ir gydymas priklauso ir nuo ląstelių proliferacijos žymens, kas tai?
Ląstelės branduolio Ki67 baltymas susijęs su navikinių ląstelių proliferacija (dalijimusi) ir augimu, todėl jo indekso nustatymas naudojamas praktikoje kaip ląstelių proliferacijos žymuo. Ki67 proliferacijos indeksas susijęs su piktybinių navikų metastazavimo tikimybe. Tyrimuose nustatyta, kad mažiau diferencijuotų, t.y. blogesnės prognozės, piktybinių navikų Ki67 indeksas žymiai didesnis nei labiau diferencijuotų.
Ki67 žymuo padeda išskirti pacientus, sergančius HR+/HER2- krūties vėžiu, kuriems rekomenduojama skirti chemoterapiją: kuo didesnis Ki67 indeksas, tuo didesnė tikėtina chemoterapijos nauda. Tačiau šio indekso vertinimas klinikinėje praktikoje vis dar išlieka kontraversiškas, sprendžiant, kur yra šio indekso vertės riba, reiškianti, kad chemoterapiją skirti naudinga. Ekspertų sutarimuose priimta, kad chemoterapijos skirti nenaudinga, kai Ki67 indeksas iki 10 proc., o naudinga, kai Ki67 – daugiau kaip 30 proc. Tačiau svarbu pažymėti, kad nemaža dalis ekspertų balsavo už tai, kad ši riba kol kas nėra žinoma.
Kokia vieta tenka genetiniams tyrimams, kam jie gali būti skiriami?
Ligos vystymąsi lemia naviko biologinės-genetinės savybės, pagal kurias jie skirstomi į jau aptartus molekulinius potipius. Molekulinio potipio nustatymas šiandieninėje praktikoje aktualiausias parenkant gydymą HR+/HER- ankstyvo krūties vėžio atvejais. Lietuvoje nuo 2022 m. pradžios gali būti atliekamas kompensuojamas ProsignaTM genetinis krūties vėžio molekulinių žymenų tyrimas ankstyvų (I ir II) stadijų krūties vėžiu sergantiems pacientams, kurių navikai pasižymi estrogenų ir (ar) progesteronų receptorių raiška ir nepasižymi HER2 receptorių raiška. Šis tyrimas gali būti skiriamas gydytojų konsiliumo sprendimu. Tyrimo tikslas – nustatyti chemoterapijos skyrimo naudą pacientams, sergantiems I–II stadijos krūties vėžiu, kai Ki67 proliferacijos indeksas yra 10–30 proc. Kitaip sakant, šis tyrimas gali padėti išvengti varginančio chemoterapinio gydymo pacientams su gera ligos prognoze, ir „nepraleisti“ pacientų, kuriems chemoterapija padidins tikimybę pasveikti nuo krūties vėžio esant didelei ligos progresavimo rizikai.
ProsignaTM – naviko tam tikrų genų rinkinio tyrimas, kurio rezultatas nurodo ligos prognozę ir yra naudingas parenkant gydymą ankstyvo krūties vėžio atvejais. Klinikinei praktikai naudojami ir pavienių naviko genų tyrimai: PIK3CA, NTRK, ESR1, MSI, RET. Šie tyrimai turi predikcinę reikšmę, t.y., pagal jų rezultatus parenkamas gydymas tam tikrais vaistais, šiuo metu juos rekomenduojama atlikti išplitusios, jau neoperabilios, ligos atvejais.
Sprendžiant dėl krūties vėžio gydymo svarbus ir pacientų ištyrimas dėl germinacinių BRCA1/2 mutacijų. Tyrimas atliekamas iš paciento kraujo mėginio, taikant naujausias genetinių tyrimų metodikas, ir, pažymėtina, keliais etapais – įprastai galutinio atsakymo pacientai sulaukia po keleto mėnesių. Ar atlikti šį tyrimą, nusprendžia gydytojai genetikai, atsižvelgdami į paciento amžių, šeiminę ir individualią onkologinę anamnezę bei į diagnozuoto krūties vėžio savybes. Šio tyrimo rezultatai gali būti reikšmingi planuojant operacinio gydymo apimtį. BRCA genų mutacijų nešiotojai turi padidėjusią naujo krūties naviko riziką, todėl gali būti siūlomas (atsižvelgiant ir į kitus pacientės bei krūties naviko parametrus) arba svarstomas abiejų krūtų liaukų pašalinimas, atstatant krūtis implantais. Taip pat germinacinė BRCA1/2 mutacija gali būti predikcinis veiksnys tam tikram sisteminiam gydymui skirti – chemoterapijai platinos grupės preparatais ar taikinių terapijai PARP inhibitoriais (tik šiuo metu Lietuvoje PARP inhibitoriai krūties vėžiui gydyti nekompensuojami).
Dažnai moterys savarankiškai atlieka vėžio žymenų tyrimą – ar tai naudinga?
Vėžio žymenų tyrimai tarptautiniuose krūties vėžio diagnostikos ir gydymo sutarimuose nerekomenduojami. Jų pokyčio stebėjimas (jeigu žymuo viršija normą) gali turėti pagalbinę reikšmę ligos eigai ir atsakui į skirtą gydymą vertinti. Tačiau vien pagal šį pokytį išvados nedaromos. Ligos eigos vertinimas yra kompleksiškas, atsižvelgiama į ligos simptomų pokytį, radiologinių, laboratorinių tyrimų rodiklius. Taip pat svarbu pažymėti, kad pakanka žymenų tyrimą atlikti kas kelis mėnesius. Labai dažnas jų vertinimas, kai pastebimas jų svyravimas, gali lemti daugiau nerimo nei objektyvaus ligos eigos vertinimo.
Kas naujo krūties vėžio diagnostikoje?
Didžiausia pažanga vyksta taikant molekulinius tyrimus piktybiniams navikams diagnozuoti ir gydyti, t.y. vystoma vadinamoji personalizuota medicina. Pagrindinis jos tikslas – nustatyti, koks konkrečiam pacientui gydymas yra labiausiai naudingas ir saugus.
Pastaruoju metu vertinant HER2 raišką įvesta nauja klinikinė kategorija, kuri įvardijama kaip maža HER2 raiška. Tai reiškia, kad vėžinių ląstelių paviršiuje gaminamas tam tikras kiekis HER2, bet mažiau nei HER2 teigiamų vėžinių ląstelių. Tai tapo aktualu diagnostikoje, kai klinikiniai tyrimai parodė, kad naujas medikamentas – antikūno ir citostatinio vaisto junginys – veiksmingai gydo ne tik HER2 teigiamą, bet ir mažos HER2 raiškos krūties vėžį pacientams.
Kokia tyrimų svarba vertinant, ar gydymas veiksmingas?
Gydymo veiksmingumui vertinti stebima bendra paciento būklė, kaip keičiasi buvę pakitimai ir simptomai, ar neatsiranda naujų. Atliekami radiologiniai tyrimai, kuriais vizualizuojami ligos židiniai, vertinamas jų dydžio pokytis, ar neatsiranda naujų židinių. Taip pat gali būti atliekami ir vėžio žymenų kiekio kraujyje tyrimai, stebint jų pokytį gydymo metu. Visi stebėjimo elementai yra svarbūs, bet reikšmingiausi yra radiologinių tyrimų duomenys.
Linkime pacientams pasitikėti mokslo pažanga, taikomo gydymo nauda ir savo minčių galia: priimti ligą kaip patirtį, rinktis pozityvų nusiteikimą ir įveikti šį gyvenimo iššūkį.
- Jurgita Gudaitienė, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Onkologijos ir hematologijos klinikos gydytoja onkologė chemoterapeutė
doc. dr. Lina Poškienė, Lietuvos sveikatos mokslų universiteto ligoninės Kauno klinikų Patologinės anatomijos klinikos vadovė
Publikaciją remia „AstraZeneca“ Lietuva
Šaltiniai:
– LIETUVOS RESPUBLIKOS SVEIKATOS APSAUGOS MINISTRO Į S A K Y M A S “DĖL KRŪTIES PIKTYBINIO NAVIKO AMBULATORINIO GYDYMO KOMPENSUOJAMAISIAIS VAISTAIS TVARKOS APRAŠO PATVIRTINIMO”, galiojanti suvestinė redakcija (nuo 2022-02-01);
– https://www.nccn.org/;
– https://www.esmo.org/
