Kiaušidžių vėžys: kuo išskirtinis ir kokius iššūkius kelia

Sąvoka „kiaušidžių vėžys“ dažnai naudojama apibūdinti daugybę skirtingų vėžio tipų, kurie pažeidžia kiaušides, kiaušintakius ir pilvaplėvės ertmę. Apskaičiuota, kad yra daugiau nei 30 skirtingų kiaušidžių vėžio tipų.

Ar tik tipų gausa ypatingas kiaušidžių vėžys? Kokie jo vystymosi mechanizmai, atsiradimo priežastys? Galbūt žinomas tik kiaušidžių vėžiui būdingas rizikos veiksnys, vėžio žymuo? Galbūt išsiskiria gydymo galimybėmis?

Dažniausia nustatoma epitelio karcinoma

Maždaug 95 proc. pacienčių, kurioms naujai diagnozuojamas kiaušidžių vėžys, nustatoma epitelio karcinoma. Labiausiai paplitęs tipas yra didelio laipsnio kiaušidžių serozinė karcinoma. Manoma, kad daugeliu atveju serozinė kiaušidžių karcinoma atsiranda kiaušintakio distalinėje dalyje. Šio tipo kiaušidžių karcinoma vystosi greitai, anksti progresuoja ir yra agresyvios eigos. Skirtingai nuo daugelio kitų vėžio formų, kiaušidžių karcinoma retai plinta hematogeniniu (per kraują) keliu. Ji plečiasi tiesiogiai iš kiaušidžių/kiaušintakių į greta esančius organus (šlapimo pūslę, storąją žarną) arba atsiskyrusios nuo pirminio naviko ląstelės fiziologiniu pilvaplėvės skysčiu pernešamos per pilvaplėvę ir pasklinda pilvo ertmėje. Tačiau retai išplinta už jos ribų. Taip pat gali būti įtraukti dubens ir (arba) paraaortiniai limfmazgiai.

Tikslus atsiradimo mechanizmas nėra žinomas

Kiaušidžių vėžio rizikos veiksniai yra nuolat tyrinėjami, tačiau tikslus atsiradimo mechanizmas nėra aiškus. Žinoma keletas veiksnių, didinančių šios ligos riziką:

• ankstyva mėnesinių pradžia, vėlyva menopauzė,
• nuolatinis riebus ir kaloringas maistas, nutukimas,
• persirgtos kiaušidžių uždegiminės ligos, buvusios kiaušidžių cistos,
• pakaitinės hormonų terapijos vartojimas ar buvęs medikamentinis nevaisingumo gydymas.

Paveldimas kiaušidžių vėžys sudaro apie 20-25 proc. visų atvejų. Prieš keletą dešimtmečių, kurdami genetinius modelius, mokslininkai išsiaiškino svarbiausius, polinkį susirgti kiaušidžių vėžiu lemiančius genus: BRCA1 ir BRCA2. Bendroje populiacijoje moters rizika susirgti kiaušidžių vėžiu yra 1 proc., tačiau esant BRCA1 geno mutacijai ji sudaro net 48 proc., o BRCA2 – 20 proc. Vėliau buvo atrasti ir kiti su paveldimu kiaušidžių vėžiu siejami genai.

Kuo išskirtinis kiaušidžių vėžys pagal sergamumą ir mirtingumą?

Kiaušidžių vėžys yra viena iš labiausiai paplitusių ginekologinių onkologinių ligų, užimanti trečią vietą po gimdos kaklelio ir gimdos kūno vėžio. Tai dažniausia moterų mirties nuo ginekologinių piktybinių ligų priežastis, o pasaulio mirčių nuo visų onkologinių ligų struktūroje yra septintoje vietoje.

Vėžio statistikoje dažnai vartojamas terminas „penkerių metų išgyvenamumas“. Šis rodiklis geriau atspindi ilgalaikę konkrečios vėžio rūšies prognozę. Išsivysčiusiose šalyse penkerių metų kiaušidžių vėžiu sergančių moterų išgyvenamumo rodikliai yra 36-46 proc., kai kuriose šalyse šis rodiklis dar mažesnis. Kai krūties vėžiu sergančių pacienčių išgyvenamumas yra apie 90 proc., t.y. iš 10 krūties vėžiu sergančių moterų penkerius metus išgyvena 9, o kiaušidžių vėžiu – tik 3-4 moterys. Apibendrinant galima teigti, kad mirtingumas sergant kiaušidžių vėžiu net tris kartus didesnis nei krūties vėžiu. Deja, remiantis prognozėmis, skaičiuojama, kad iki 2040 metų sergamumas kiaušidžių vėžiu padidės apie 42 proc., o mirtingumas apie 50 proc. Tad ši liga iš tiesų yra aktuali.

Visos onkologinės ligos pradžioje yra nebylios. Ar kiaušidžių vėžys nesukelia negalavimų ypač ilgai, ar jie pasireiškia tik IV stadijoje?

Liga dažniausiai diagnozuojama vėlyvų stadijų, kai navikas jau būna pakankamai didelis ir išplitęs į kitas kūno dalis. Apie 70 proc. atvejų pirminė diagnozė būna III–IV stadijos. Vienas iš istorinių mitų apie kiaušidžių vėžį – kad tai „tylusis žudikas“, nusinešantis daug moterų gyvybių, nes ligos pradžioje ilgą laiką jos nejaučia jokių ligos simptomų. Tačiau keli tyrimai parodė priešingus rezultatus. Dauguma moterų, t.y. 9 iš 10, patyrė tokius simptomus kaip pilvo pūtimas, ankstyvas sotumo jausmas, pilvo skausmas, dažnas šlapinimasis ir tuštinimosi įpročių pokyčiai (pvz., vidurių užkietėjimas) nepriklausomai nuo stadijos ir kiaušidžių vėžio tipo. Tačiau šie simptomai taip pat gali priminti kitų, lengvesnių, dažniausiai virškinamojo trakto ligų simptomus, todėl nebūna nesusieti su onkologine liga ir gana dažnai tampa klaidingos diagnozės pagrindu. Taip pat kiaušidžių vėžiu sergančiųjų moterų apklausa parodė, kad net du trečdaliai moterų iki diagnozės nebuvo girdėjusios apie kiaušidžių vėžį arba nieko apie jį nežinojo. Taigi moterų ir gydytojų švietimas apie kiaušidžių vėžį ir jo simptomus yra labai svarbus, norint sumažinti vėlyvų diagnozių skaičių.

Galbūt netolimoje ateityje bus atrastas parametras, žymuo ar diagnostinis tyrimas, kuris leis ir šią ligą diagnozuoti anksti?

Pasaulyje veikiančios gimdos kaklelio, krūties, prostatos ir storosios žarnos vėžio prevencijos ir ankstyvosios diagnostikos programos rodo, kad mirštamumą nuo šių onkologinių ligų galima mažinti. Pavyzdžiui, įdiegus Papanicolaou (Pap) testą, JAV sergamumas ir mirtingumas nuo gimdos kaklelio vėžio sumažėjo daugiau nei 75 proc., o storosios žarnos vėžio ankstyvosios diagnostikos programa mirtingumo nuo gaubtinės ir tiesiosios žarnos vėžio riziką sumažino 70 proc.

Australijos universiteto atliktos apklausos duomenimis, net 64 proc. moterų klaidingai manė, kad PAP tepinėlis aptinka ir kiaušidžių vėžį. Deja, kiaušidžių vėžio atveju veiksmingos ankstyvosios diagnostikos programos nėra. Šiuo metu tyrinėjami ir prieinami kiaušidžių vėžio žymenys, diagnostiniai tyrimai nėra rekomenduojami kaip įprastiniai ankstyvojo kiaušidžių vėžio patikros metodai, nes „galima žala gali būti didesnė už naudą“ dėl didelio klaidingai teigiamų testų skaičiaus. Todėl tai dar vis išlieka aktuali problema.

Daugelis tyrėjų ir gydytojų stengiasi sukurti naujus diagnostikos metodus, kaip nustatyti ankstyvosios stadijos ligą. Atliekami vėžio žymenų tyrimai iš kraujo serumo, diagnostiniai radiologiniai tyrimai (transvaginalinis ultragarsas, kompiuterinė tomografija, magnetinio rezonanso tyrimas), skysčių iš lytinių takų tyrimas. Šiuo metu populiariausi kiaušidžių vėžio diagnostiniai metodai yra transvaginalinis ultragarsas ir vėžio žymens Ca 125 nustatymas. Svarbu atminti, kad tik 80 proc. atvejų kiaušidžių vėžys pasireiškia Ca 125 žymens padidėjimu, o esant I/II stadijoms – tik 70 proc. Kadangi nėra įprasto kiaušidžių vėžio patikros testo, svarbu žinoti apie ligą ir jos simptomus, nebijoti kreiptis į gydytoją, net jeigu simptomai atrodo ir nereikšmingi.

Onkologinių ligų gydymas tobulėja. Ar mūsų šalies moterys turi tokias pačias gydymo galimybes, kaip ir kitose Europos šalyse?

Standartinis progresavusio kiaušidžių vėžio gydymas – operacija ir šeši chemoterapijos ciklai. Deja, bet dažniausiai šis pradinis gydymas neapsaugo nuo ligos atsinaujinimo. Nepaisant to, kad po pirminio gydymo nelieka ligos požymių, net 70 proc. pacienčių liga progresuoja per pirmuosius dvejus metus. Išgyvenamumas po kiekvieno kitos eilės chemoterapinio gydymo kaskart trumpėja dvigubai dėl išsivystančio atsparumo gydymui. Galiausiai tokios pacientės miršta dėl ligos progresavimo.

Siekiant pagerinti gydymo rezultatus, pailginti laiką iki ligos progresavimo atlikta keletas pozityvių klinikinių tyrimų, kurie įrodė palaikomojo gydymo po pirmaeilės kiaušidžių vėžio chemoterapijos naudą: laikas iki ligos progresavimo pailgėjo.

Literatūros duomenimis, maždaug 2 iš 10 kiaušidžių vėžio atvejų yra paveldimi. Dažniausiai tai yra BRCA1 arba BRCA2 genų mutacijos. Taip pat reikėtų žinoti, kad BRCA 1 ir BRCA2 mutacijos būna ir nepaveldimos, t.y. įgyjamos begyvenant ir vadinamos somatinėmis genų mutacijomis.  Su BRCA genų mutacijomis susijusio kiaušidžių vėžio ląstelės turi didesnę priklausomybę nuo fermentų poli (ADF ribozės) polimerazių (PARP-1, PARP-2, PARP-3), kurios ištaiso DNR pažaidas ir įgalina tęsti ląstelių dalijimąsi. Tokiam kiaušidžių vėžiui gydyti yra sukurta taikinių terapijos vaistų grupė – PARP inhibitoriai, kurie pailgina laiką iki ligos progresavimo, bendrą išgyvenamumą ir padidina galimybę pasveikti.

Verta paminėti, kad literatūros duomenimis, nepaisant BRCA statuso, dauguma pacienčių ligos atkrytį patiria per 10–18 mėn. Apie 30 proc. kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių gali turėti ir kitas genetines mutacijas, kas sukelia didelio laipsnio genomo nestabilumą, taip vadinamas homologinės rekombinacijos trūkumo (HRD) teigiamas kiaušidžių vėžys. Šiai grupei pacienčių taip pat buvo įrodyta palaikomojo gydymo PARP inhibitoriais veiksmingumas. Tyrimo rezultatai parodė net 11,5 mėn. ilgesnį laiką be ligos progresavimo skiriant PARP. Taip pat buvo tirta PARP inhibitorių veiksmingumas ir nesant šių mutacijų. Ir šiuo atveju laikas iki ligos progresavimo pailgėjo 2-3 mėn.

Deja, Lietuvoje palaikomajam gydymui po pirmos eilės gydymo PARP inhibitoriai nėra kompensuojami. Kol kas turime tik vieną Lietuvoje registruotą PARP preparatą, kuris kompensuojamas tik po pakartotinio ligos atkryčio, nors dauguma ekspertų pripažįsta, kad didžiausia šių vaistų nauda yra juos skiriant po pirmos eilės gydymo nelaukiant atkryčio.

Onkologinių ligų gydymo tendencijos – personalizuota medicina. Tai reiškia, kad gydymas parenkamas individualiai, atsižvelgiant į žmogaus sveikatos būklę, gretutines ligas, vėžio parametrus, genetinius pakitimus. Kaip plačiai skiriami genetiniai tyrimai sergant kiaušidžių vėžiu?

Auksiniu gydymo standartu išlieka operacinis ir chemoterapinis gydymas, tačiau, siekiant kuo geresnių rezultatų, labai svarbu gydymą individualizuoti. Vienas iš tokių metodų – genetinis testavimas. Epidemiologiniai tyrimai nustatė, kad BRCA mutacijos dažnis tarp kiaušidžių vėžiu sergančių pacienčių yra 12-14 proc. Lietuvoje BRCA mutacijų dažnis siekia 22 proc. Dar apie 31 proc. pacientų serga HRD vėžiu. Šias mutacijas nustatyti itin svarbu, nes tai turi įtakos net tik kitų lokalizacijų onkologinėms ligoms vystytis, bet ir kitų šeimos narių patikrai. Taip pat šios mutacijos svarbios ir dėl ligos prognozės, palaikomojo gydymo. Todėl visos pacientės, kurioms diagnozuotas epitelinis kiaušidžių vėžys, turėtų būti tiriamos dėl lytinių BRCA genų mutacijų.

Kokie svarbiausi ar didžiausi iššūkiai diagnozuojant ir gydant kiaušidžių vėžį? Kokios naujienos galbūt pasirodys netolimoje ateityje?

Kiaušidžių vėžys yra moterims „šnabždanti“ liga. Todėl siekiant kuo anksčiau ligą diagnozuoti, svarbus ne tik šeimos gydytojų, bet ir pačių moterų budrumas. Pajutus ligos simptomus, moterys turėtų suskubti kreiptis į gydytoją ginekologą.

Daugumai kiaušidžių vėžių sergančių pacienčių po operacijos ir chemoterapijos nelieka ligos požymių, tačiau, kaip jau minėta, net 70 proc. atvejų liga progresuoja per pirmuosius trejus metus. Todėl tiek medikams, tiek bendruomenei būtina kalbėti apie pirmaeilį palaikomąjį gydymą ir jo skyrimo išplėtimą už BRCA mutacijų ribų.

Šiuo metu PARP indikacijos išsiplėtė ir jo būtų galima skirti tiek monoterapijai, tiek derinyje palaikomajam gydymui po pirmaeilės chemoterapijos. Šiandien šio vaisto galima skirti net tik tuomet, kai yra nustatoma BRCA mutacija, bet ir tuo atveju, kai vėžys yra HRD. Deja, Lietuvoje, palyginti su kitomis Europos šalimis, šiais atvejais vaistas nėra kompensuojamas.

Goda Jonuškienė

gydytoja onkologė chemoterapeutė

Vilniaus universiteto ligoninė Santaros klinikos

Publikaciją remia „AstraZeneca“ Lietuva

Literatūros sąrašas:

1. Siegel RL, Miller KD, Fuchs HE, Jemal A: Cancer statistics, 2022. CA Cancer J Clin 72:7-33, 2022
2. Citadel J. Cabasag, Paula J. Fagan, Jacques Ferlay, Jerome Vignat, Mathieu Laversanne, Lihua Liu, Maaike A. van der Aa, Freddie Bray, Isabelle Soerjomataram. Ovarian cancer today and tomorrow: A global assessment by world region and Human Development Index using GLOBOCAN 2020. International Journal of CancerVolume 151, Issue 9 p. 1535-1541
3. https://www.wcrf.org/cancer-trends/ovarian-cancer-statistics/
4. Shih I-M, Wang Y, Wang T-L: The origin of ovarian cancer species and precancerous landscape. Am J Pathol 191:26-39, 2021
5. Barbara A. Goff M.D., Lynn Mandel Ph.D., Howard G. Muntz M.D., Cindy H. Melancon R.N., M.N. Results of a national ovarian cancer survey. CancerVolume 89, Issue 10 p. 2068-2075
6. Torre LA, Trabert B, DeSantis CE, et al: Ovarian cancer statistics, 2018. CA Cancer J Clin 68:284-296, 2018
7. Goff B: Symptoms associated with ovarian cancer. Clin Obstet Gynecol 55:36-42, 2012
8. Sørensen SS, Mosgaard BJ: Combination of cancer antigen 125 and carcinoembryonic antigen can improve ovarian cancer diagnosis. Dan Med Bull 58:A4331, 2011
9. Wimberger P, Lehmann N, Kimmig R, et al: Prognostic factors for complete debulking in advanced ovarian cancer and its impact on survival. An exploratory analysis of a prospectively randomized phase III study of the Arbeitsgemeinschaft Gynaekologische Onkologie Ovarian Cancer Study Group (AGO-OVAR). Gynecol Oncol 106:69-74, 2007
10. Oza AM, Cook AD, Pfisterer J, et al: Standard chemotherapy with or without bevacizumab for women with newly diagnosed ovarian cancer (ICON7): Overall survival results of a phase 3 randomised trial. Lancet Oncol 16:928-936, 2015
11. Burger RA, Enserro D, Tewari KS, et al: Final overall survival (OS) analysis of an international randomized trial evaluating bevacizumab (BEV) in the primary treatment of advanced ovarian cancer: A NRG oncology/Gynecologic Oncology Group (GOG) study. J Clin Oncol 36, 2018 (suppl 15; abstr 5517)
12. Bell D, Berchuck A, Birrer M, et al: Integrated genomic analyses of ovarian carcinoma. Nature 474:609-615, 2011
13. Konstantinopoulos PA, Norquist B, Lacchetti C, et al: Germline and somatic tumor testing in epithelial ovarian cancer: ASCO guideline. J Clin Oncol 38:1222-1245, 2020
14. Banerjee S, Moore KN, Colombo N, et al: Maintenance olaparib for patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer and a BRCA mutation (SOLO1/GOG 3004): 5-year follow-up of a randomised, double-blind, placebo-controlled, phase 3 trial. Lancet Oncol 22:1721-1731, 2021
15. Ray-Coquard I, Pautier P, Pignata S, et al: Olaparib plus bevacizumab as first-line maintenance in ovarian cancer. N Engl J Med 381:2416-2428, 2019
16. Gonzalez-Martin A, Pothuri B, Vergote I, et al: Niraparib in patients with newly diagnosed advanced ovarian cancer. N Engl J Med 381:2391-2402, 2019
17. Penn CA, Wong MS, Walsh CS: Cost-effectiveness of maintenance therapy based on molecular classification following treatment of primary epithelial ovarian cancer in the United States. JAMA Netw Open 3:e2028620, 2020
18. Konstantinopoulos PA, et al. Cancer Discov. 2015;5:1137–1154
19. Weiderpass E Tyczynski JE Epidemiology of Patients with Ovarian Cancer with and Without a BRCA1/2 Mutation. Mol Diagn Ther. 2015
20. Janavičius R, Rudaitis V. et al. Haplotype analysis and ancient origin of the BRCA1 c.4035delA Baltic founder mutation. Eur J Med Genet. 2013 Mar;56(3):125-30.
21. Colombo N et al. Ann Oncol. 2019;30(5):672-705.
22. 2. Lederman JA et al. Ann Oncol.2013;24(suplement 6):vi24-vi23.