Kiaušidžių vėžys: kokios genetikos mokslo galimybės ligą diagnozuoti anksti?
Kasmet pasaulyje diagnozuojama daugiau nei 200 tūkst. naujų kiaušidžių vėžio atvejų, Lietuvoje – apie 400 per metus. Deja, apie 70–80 proc. atvejų kiaušidžių vėžys nustatomas jau progresavusios stadijos. Sergančiųjų gyvenimo trukmė priklauso nuo ligos stadijos diagnozės nustatymo metu. Kaip ligą nustatyti kuo anksčiau? Kokios genetikos mokslo galimybės diagnozuojant ir gydant šią ligą? Kas jau taikoma praktiniame darbe?
Kiaušidžių vėžio išsivystymo priežastys
Onkologinėms ligoms vystytis įtakos turi daugybė veiksnių: amžius, aplinka, gyvensena, maistas ir t.t. Rizika susirgti kiaušidžių vėžiu didėja metams bėgant ir dažniausiai išsivysto 50-metėms ir vyresnėms moterims. Jei artimas šeimos narys sirgo kiaušidžių vėžiu, rizika susirgti padidėja 1,4–5 proc.
Pastaruosius dešimtmečius vis daugiau vilčių dedama į genetikos mokslą. Jau žinoma, kokių genų pokyčiai didina riziką sirgti šia piktybine liga. Daliai moterų, susirgusių kiaušidžių vėžiu, nustatomi BRCA1 ir BRCA2 genų pokyčiai. Tokiais atvejais kalbama apie paveldimą polinkį sirgti vėžiu. Tačiau paieškos nesustoja, ieškoma naujų riziką susirgti kiaušidžių vėžiu didinančių genų pokyčių.
Kiaušidžių vėžys – liga, kurią anksti diagnozuoti vis dar sunku
Svarbiausias gydymo sėkmę nulemiantis veiksnys yra ankstyva ligos diagnozė. Deja, kiaušidžių vėžys net 75 proc. atvejų nustatomas progresavęs. Tokia grėsminga statistika ne tik Lietuvoje, bet ir Vakarų šalyse. Vėliau aptikus ligą, gali būti blogesnė ir ligos prognozė. Šiandien, nustačius pirmą kiaušidžių vėžio stadiją, penkerius metus išgyvena apie 93 proc. moterų, o iš sergančių 3–4-os stadijos vėžiu – tik 17–28 proc. Bendras penkerių metų išgyvenamumas tėra 45 proc., todėl šios ligos diagnostika yra aktuali visame pasaulyje.
Vėlyvą diagnostiką ir su tuo susijusius gydymo rezultatus lemia tai, kad liga neturi jokių specifinių ankstyvų ligos pasireiškimo simptomų. Tiesa, tuo pasižymi daugelis piktybinių ligų. Tačiau kitos dažnos ligos, tokios kaip krūties, gimdos kaklelio, prostatos, storosios žarnos vėžys, turi veiksmingas visuotinės patikros ir galimai ankstyvos diagnostikos programas. Kiaušidžių vėžys neturi specifinės atrankos programos, kuri padėtų aptikti jį anksti.
Diagnostikos naujienos – skystosios biopsijos
Pastarąjį dešimtmetį onkologijos moksle įvyko stiprus proveržis diegiant ir pritaikant naujas technologijas molekulinių genetinių tyrimų pagrindu. Vienas ryškiausių proveržių – skystosios biopsijos ir jų pritaikymas onkologinių ligų eigai stebėti, prognozuoti, gydymui parinkti ir jo poveikiui stebėti. Tam tikrais atvejais skystos biopsijos leidžia ligą aptikti ir diagnozuoti anksti.
Skystos biopsijos metu paimamas kraujo ėminys ir tiriamos cirkuliuojančios navikinės ląstelės, jų fragmentai ir cirkuliuojanti naviko DNR (genetinė medžiaga). Pastarojo tyrimo metu atliekami molekuliniai genetiniai tyrimai. Tyrimų metu analizuojami specifiniai biožymenys, kurie tam tikrais atvejais gali būti naudojami ir kiaušidžių vėžio patikrai bei ankstyvai diagnostikai.
Kol kas neturime tokio kiaušidžių vėžio ankstyvos diagnostikos tyrimo, kaip gimdos kaklelio onkocitologinis tyrimas (PAP testas), kuris atliekamas ikivėžiniams plika akimi nepastebimiems pokyčiams gimdos kaklelyje nustatyti. Tačiau moterys gali padėti sau pačios. Rekomenduojama stebėti savo kūną ir žinoti, kas yra normalu, o, pastebėjus pokyčius – procesus, kurie nėra įprasti ar galėtų būti kiaušidžių vėžio požymiai, kreiptis į gydytoją. Gydytojas ir nuspręs, kokie reikalingi tyrimai, paskirs juos.
Kokie biožymenys svarbūs diagnozuojant ar gydant kiaušidžių vėžį?
Terminas biožymuo, arba biologinis žymuo, – gana plati sąvoka, apibūdinamas kaip išmatuojamas tam tikros būklės indikatorius, dažniausiai gaunamas iš organizmo skysčių (kraujo, šlapimo, pleuros, pilvo ertmės) ar minkštųjų audinių. Kiaušidžių vėžio biocheminiai biožymenys yra kraujo serume cirkuliuojantys baltymai Ca125, HE4. Taip pat, jau sergant piktybine liga, gali būti ir molekuliniai biožymenys – cirkuliuojanti naviko DNR, cirkuliuojančios navikinės ląstelės. Pastarieji kol kas nėra plačiai naudojami kiaušidžių vėžio patikrai kasdieninėje praktikoje, nes reikia turėti jų naudą šioje srityje pagrindžiančių klinikinių tyrimų rezultatų.
Kiaušidžių vėžio žymuo (Ca 125) – pagrindinis kiaušidžių vėžio laboratorinis biožymuo, naudojamas profilaktinei patikrai, diagnostikai, vertinant gydymo efektyvumą, stebint ligos eigą. Svarbu žinoti, ar šis žymuo gali padidėti ir sergant gerybinėmis ginekologinėmis ligomis.
Kitas svarbus žymuo kiaušidžių navikų diagnostikoje yra HE4 – žmogaus sėklidės prielipo epididiminis baltymas 4. Jis svarbus atskiriant piktybinius ir gerybinius pilvo ertmės darinius. Naudojant HE4 ir Ca125 žymenis kartu, tyrimo diagnostinis jautrumas padidėja. Dviejų žymenų Ca125 ir HE4 derinys leidžia įvertinti epitelinio kiaušidžių vėžio riziką. Atkreiptinas dėmesys, kad HE4 kiekis gali padidėti ir esant kitiems navikams, dažniausiai plaučių. Tačiau ir šis žymuo nėra tinkamas kaip savarankiškas visuotinės patikros kiaušidžių vėžio aptikimo įrankis. Ieškoma naujų ankstyvos kiaušidžių vėžio diagnostikos būdų ir technologijų.
Kiaušidžių vėžio riziką didina BRCA1/2 ir susijusių genų pokyčiai
Kiaušidžių vėžio riziką didina tam tikrų genų pokyčiai. Paveldimi BRCA1 ar BRCA2 genų pokyčiai, kurie didina riziką sirgti piktybinėmis ligomis, nustatomi vienai iš 500 moterų. Nustatyta, kad BRCA1 geno patogeninės mutacijos padidina kiaušidžių vėžio išsivystymo riziką 40–60 proc., o BRCA2 – 18–30 proc. Be šių vadinamosios didelės rizikos genų, yra tiriami ir kiti genai, kurių produktai glaudžiai susiję su BRCA1 ir BRCA2 genų produktų veikimu ir atitinkami pokyčiai sutrikdo bendrų baltyminių kompleksų veikimą. Tai RAD51C, RAD51D, BARD1, BRIP1, CHEK1, CHEK2, NBN, PALB2 ir kiti. Šių baltymų „darbas“ – taisyti atsitiktines DNR sekos klaidas. Jeigu visas baltyminis kompleksas nedirba sklandžiai, DNR pažaidos gali būti neatpažintos, paliekamos. Taip besikaupdamos jos lemia vėžinio proceso atsiradimą ir vystymąsi. Taigi, šių genų tyrimas ir pokyčių nustatymas svarbus vertinant riziką ir imantis profilaktinių patikros priemonių.
Žinoti, ar moteris yra šių genų patogeninių pokyčių nešiotoja, svarbu ir jau susirgus kiaušidžių vėžiu, nes tai aktualu gydymui parinkti – tiek chemoterapijai, tiek biologinei terapijai skirti. Lietuvoje moterys, kurioms diagnozuojama piktybinė kiaušidžių liga, siunčiamos pas genetikus. Joms atliekami genetiniai BRCA1, BRCA2 ir susijusių genų tyrimai. Svarbu ir tai, kad atlikti tyrimai leidžia suteikti prognozę ir artimiausiems giminėms. Esant indikacijų, rekomenduojama giminių genetinė konsultacija ir ištyrimas.
Kokiais dar atvejais rekomenduojama genetiko konsultacija?
Įtarti padidėjusią riziką sirgti kiaušidžių vėžiu galima, jeigu yra teigiama šeiminė anamnezė, t.y. kai giminėje yra sergančių piktybinėmis ligomis. Genetiko konsultacija ir ištyrimas dėl BRCA1, BRCA2 ir susijusių genų atliekamas, kai:
- krūties karcinoma diagnozuojama ne vyresniam kaip 50 metų asmeniui;
- nustatoma krūties karcinoma ir gaunami neigiami estrogeno, progesterono ir HER2 receptorių tyrimų (visų trijų tyrimų) rezultatai (ER, PER, HER2 (-);
- nustatoma abipusė (pirminė) krūtų karcinoma;
- nustatoma vyrų krūties karcinoma;
- nustatoma krūties ir kiaušidžių / kiaušintakių / pilvaplėvės / kasos / skrandžio karcinoma / melanoma tai pačiai pacientei;
- krūties karcinoma nustatoma ne mažiau kaip dviem pirmos eilės giminaičiams;
- nustatoma kiaušidžių / kiaušintakių / pilvaplėvės invazinė karcinoma;
- nustatoma kasos karcinoma;
- prostatos karcinoma iki 50 metų amžiaus.
Ateities vizija – anksti aptikti ligą ir tikslingai veikti jos vystymosi bei plitimo mechanizmus
Be paveldimų genetinių pokyčių tyrimų, vis svarbesni tampa ir navikinės DNR tyrimai. Jeigu nenustatomi paveldimi patogeniniai pokyčiai, tikimybė, kad kiaušidžių vėžys pradėjo vystytis dėl atsitiktinių BRCA1 ar BRCA2 genų mutacijų, yra apie 6 proc. Todėl, esant medicininėms indikacijoms, tikslinga atlikti naviko DNR ištyrimą.
Jau minėjau, kad vis stipresniu ir patikimesniu įrankiu tampa cirkuliuojančios naviko DNR tyrimas, vadinamoji skystoji biopsija.
Šiandien žinomos BRCA1, BRCA2 ir kitos homologinės pažaidų taisymo sistemos genų klaidos ir taikoma biologinė terapija PARP inhibitoriais. Žinomi kiti navikų vystymosi keliai, daugeliui jų kuriami ar jau sukurti terapiniai įrankiai. Taigi, išsamūs naviko genetiniai tyrimai ir tikslūs genetinių klaidų nustatymo būdai suteikia informaciją mokslininkams, kokiems ligos vystymosi ir plitimo keliams užkirsti kurti priemones ir veiksmingus gydymo įrankius. Lygiagrečiai ieškoma efektyvių ankstyvos diagnostikos įrankių – tiek vaizdinimo priemonių, tiek biožymenų – biocheminių, molekulinių, genetinių. Tačiau svarbiausia – nežiūrėti atsainiai į savo sveikatą. Sveika gyvensena, savalaikės patikros, įsiklausymas į organizmo siunčiamus signalus turi būti mūsų gyvensenos pagrindas.
Doc. dr. Jūratė Gruodė
gydytoja genetikė
Klaipėdos universitetinė ligoninė
Publikaciją remia „AstraZeneca“ Lietuva
