Endometriumo vėžys šiandien: kodėl svarbūs ne tik simptomai, bet ir tyrimai

Apie onkologines ligas jau kalbama kaip apie lėtines. Gilesnės žinios apie navikus leidžia sukurti naujus, įvairias vėžio vystymosi bei dauginimosi grandis veikiančius vaistus, įtraukti į šį procesą ir imuninę sistemą. Gerėja ir mūsų šalies sergančiųjų gydymo galimybės – vis plačiau tampa prieinami pažangesni vaistai. Tačiau tam, kad gydymas būtų maksimaliai efektyvus, jį pradėti reikia laiku.

Endometriumo (gimdos kūno) vėžio simptomai dažnai pasireiškia anksti – vienas būdingiausių požymių yra kraujavimas ar neįprastos išskyros menopauzės metu. Deja, dalis moterų šį įspėjimą tiesiog praleidžia.

Šiuo straipsniu siekiame padėti moterims geriau suprasti savo kūno signalus bei supažindinti su moderniausiomis gydymo tendencijomis. Pasistengsime paaiškinti, kas yra endometriumo vėžys,  kaip jis diagnozuojamas ir kaip unikalūs naviko molekuliniai žymenys padeda gydytojams parinkti asmeniškai pritaikytą terapiją. Juk informuota pacientė daug geriau bendradarbiauja su gydytojais, tiksliau laikosi rekomendacijų, patiria mažiau streso, o tai tiesiogiai prisideda prie geresnių gydymo rezultatų.

Kas yra endometriumo vėžys?

Vidinis gimdos sienelės sluoksnis – gleivinė, kintanti moters menstruacinio ciklo metu, yra vadinama endometriumu. Jame  susiformavęs piktybinis navikas – endometriumo vėžys.

Ši vėžio rūšis yra viena dažniausių piktybinių ginekologinių ligų išsivysčiusiose Europos ir Šiaurės Amerikos šalyse, ir sergamumas šia liga kasmet auga. Endometriumo vėžys yra vienas dažniausių piktybinių navikų ir Lietuvoje. Daugiau nei 90 proc. atvejų šis vėžys diagnozuojamas vyresnėms nei 50 metų moterims.

Dažniausiai šia liga serga  menopauzėje esančios 55–65 metų moterys. 40-50 metų moterims dažniau diagnozuojamos ikivėžinės gimdos gleivinės būklės, kurias laiku aptikus ir sėkmingai išgydžius galima išvengti endometriumo vėžio išsivystymo.

Endometriumo vėžys dažniausiai išsivysto dėl hormoninio disbalanso ar genetinių veiksnių. Svarbiausi rizikos veiksniai yra nutukimas, daug sočiųjų riebalų ir mažai vaisių ar daržovių turinti dieta, mažas fizinis aktyvumas. Esant didesniam nei 25 kūno masės indeksui (KMI), rizika susirgti šia liga padidėja dvigubai, o esant didesniam nei 30 KMI – net 4 kartus.

Kiti rizikos veiksniai – aukštas kraujospūdis, II tipo cukrinis diabetas ir atsparumas insulinui. Didesnė rizika susirgti kyla negimdžiusioms moterims. Ligai įtakos turi ir ankstyva menarchė (pirmųjų menstruacijų pradžia), vėlyva menopauzė, užsitęsusi anovuliacija (moters menstruacinio ciklo sutrikimas, kai kiaušidėse nesubręsta ir neišsilaisvina kiaušinėlis) premenopauzės laikotarpiu, policistinių kiaušidžių sindromas, estrogenų terapija be progesterono ir kt. Taigi ligai vystytis įtakos turi veiksniai, susiję su ilgalaikiu padidėjusiu estrogenų kiekiu moters organizme.

Negydoma ikivėžinė liga – endometriumo hiperplazija, ypač su ląstelių atipija (nukrypimu nuo normos), taip pat gali progresuoti į vėžį.  Apie 5 proc. endometriumo vėžio atvejų nulemia genetiniai veiksniai. Mutacijos PTEN, KRAS ar MLH1 genuose siejamos su vėžio išsivystymu. Moterims, turinčioms germinogenines (paveldimas, su jomis jau gimstama) BRCA1/2 genų mutacijas, taip pat būdinga didesnė rizika susirgti endometriumo vėžiu. Genetiniai sindromai –  Linčo (Lynch) bei retesni Li-Fraumeni, Cowdeno ir kai kurie kiti, yra susiję su paveldimu polinkiu susirgti kai kuriais piktybiniais navikais, tarp jų ir endometriumo.

Kokie simptomai turėtų paskatinti nedelsti ir kreiptis į gydytoją?

Dažniausias endometriumo vėžio simptomas – kraujavimas ar vandeningos, su kraujo priemaiša („mėsos nuoplovų”) išskyros iš gimdos menopauzės laikotarpiu. Būtent dėl kraujavimo ši liga paprastai diagnozuojama anksti, kai galima paskirti efektyvų gydymą. Menstruacinio amžiaus moterims dažniausias simptomas yra naujai atsiradę ir progresuojantys gausūs menstruaciniai ar acikliniai (su menstruacijomis nesusiję) kraujavimai.

Kiti simptomai (pilvo skausmas, šlapinimosi ir tuštinimosi sutrikimai, nuovargis, kūno svorio netekimas, mažakraujystė) gali atsirasti vėliau, jau esant pažengusiai ligos stadijai. Simptomų sunkumas priklauso nuo naviko dydžio ir išplitimo. Tačiau simptomų gali ir nebūti, todėl brandaus amžiaus moterims ypač svarbu reguliariai tikrintis pas gydytoją ginekologą.

Kaip nustatoma diagnozė?

Moterims, kurios kreipiasi dėl kraujavimo, pirmiausia atliekama ginekologinė apžiūra ir gimdos kaklelio citologinis tyrimas, nes gimdos kaklelio vėžys taip pat gali sukelti kraujavimą po menopauzės. Taip pat atliekamas transvaginalinis ultragarsinis tyrimas.

Kraujavimą gali sukelti įvairios priežastys, ne tik piktybiniai navikai, pavyzdžiui, gimdos gleivinės polipai ar miomos. Jei yra įtariamas endometriumo vėžys, diagnozei patikslinti atliekama gimdos gleivinės biopsija. Tai procedūra, kai specialiu plonu kateteriu atsiurbiamas nedidelis kiekis medžiagos iš gimdos ertmės. Kartais norint paimti medžiagos ištyrimui, tenka atlikti histeroskopiją (endoskopinė procedūra, kai gimdos ertmė apžiūrima iš vidaus), gimdos gleivinės abraziją (kai išgramdomas endometriumo sluoksnis). Gauta medžiaga siunčiama histologiniam tyrimui, kuris paneigia arba patvirtina vėžio diagnozę. Šis tyrimas užtrunka keletą dienų.

Nustačius endometriumo vėžį, atliekami radiologiniai tyrimai ligos išplitimui (stadijai) įvertinti: dubens ultragarsinis tyrimas, taip pat krūtinės ląstos, pilvo, dubens radiologiniai tyrimai (paprastai kompiuterinė tomografija ar magnetinio rezonanso tomografija, retais atvejais – pozitronų emisijos tomografija). Ligos stadija galutinai nustatoma po chirurginės operacijos, atlikus pooperacinį histologinį audinių tyrimą.

Ką reiškia „pažengęs“ arba „atsinaujinęs“ endometriumo vėžys?

Pagal tarptautinę FIGO klasifikaciją, pažengusiu endometriumo vėžiu laikoma III ir IV stadijų liga:

• III stadija: vėžys išplito į makštį, kiaušides, kiaušintakius arba dubens bei pilvo limfmazgius.
• IV stadija: vėžys išplito į šlapimo pūslę, tiesiąją žarną arba tolimus organus, tokius kaip plaučiai, kepenys ar kaulai.

Nustačius ankstyvųjų (I, II) stadijų vėžį, gydymas paprastai pradedamas nuo operacijos. Po jos, esant poreikiui, gali būti skiriamas spindulinis gydymas ir (arba) sisteminis medikamentinis priešvėžinis gydymas – chemoterapija.

Pažengusių (III-IV) stadijų ligos atveju gydymo taktika parenkama individualiai. Įvertinama, ar galimi lokalūs gydymo metodai (operacija, spindulinis gydymas), taip pat koks sisteminis medikamentinis priešvėžinis gydymas (chemoterapija, chemoterapijos ir imunoterapijos derinys, imunoterapijos ir taikinių terapijos derinys ar hormonų terapija) gali būti paskirtas.

Baigus numatytą gydymą, pacientės sveikatos būklė kelerius metus periodiškai tikrinama tam tikrais intervalais, atliekant ilgalaikės stebėsenos po onkologinės ligos gydymo programoje numatytus tyrimus. Jei, atlikus tyrimus, nustatomas vėžio atsinaujinimas dubenyje (atkrytis) ar kituose organuose (atokiosios metastazės), tai vadinama ligos progresavimu. Tokiu atveju tyrimų rezultatai paprastai aptariami multidisciplininės gydytojų komandos posėdžio metu, dalyvaujant gydytojui ginekologui, onkologui  radioterapeutui, onkologui chemoterapeutui, gydytojui radiologui, prireikus – ir kitų specialybių gydytojams, bei sudaromas individualus gydymo planas.

Nustačius I-III stadijos ligą, gydymo tikslas yra visiškas ligos išgydymas. Jei pažengusios ligos atveju atliekant operaciją nepavyksta pašalinti visų ligos židinių, yra nustatytos atokiosios metastazės kituose organuose arba įvyksta ligos atkrytis, gydymo tikslas yra pacientės gyvenimo trukmės pailginimas, ligos progresavimo atitolinimas bei ligos sukeltų simptomų mažinimas.

Kodėl šiandien kalbama ne tik apie ligos stadiją, bet ir apie naviko biologiją?

Pastaruoju metu daug kalbama apie precizinę mediciną ir personalizuotą gydymą. Šis gydymas – tai moksliniais įrodymais pagrįsta, remiantis individualiais paciento ir jo ligos bruožais parinkta terapija. Vis gilesnės žinios vėžio molekulinės biologijos, genetikos bei imunologijos srityse, leidžia geriau pažinti vėžį ir kurti naujus vaistus ar jų derinius, nukreiptus tik į pačią navikinę ląstelę, stabdančius jos augimą, dalijimąsi ir plitimą ar siekiančius paveikti naviko mikroaplinką, kuri yra labai svarbi jam augti ir išgyventi.

Vienas pagrindinių vėžio atsiradimo veiksnių yra ląstelės genetinio profilio pasikeitimas, dėl kurio atsiranda mutacijos, pasikeičia baltymai ir receptoriai, dalyvaujantys ląstelių išlikimo ir dauginimosi procesuose. Šie specifiniai genetiniai pakitimai – skirtumai tarp vėžinių ir sveikų ląstelių - naudojami kaip molekuliniai „taikiniai“, kuriant naujus vaistus ir gydymo strategijas. Ne visi piktybiniai navikai turi tuos pačius „taikinius“. Jie nustatomi atliekant konkretaus paciento naviko molekulinius bei genetinius tyrimus ir leidžia paskirti efektyvų individualizuotą gydymą. Parenkant gydymą visuomet atsižvelgiama ir  į  paciento amžių, sveikatos būklę, laboratorinių ir instrumentinių tyrimų rezultatus, kitas ligas, vartojamus vaistus joms gydyti ir galimas jų sąveikas su priešvėžiniais medikamentais.

Skirtingų pacienčių endometriumo vėžys gali būti skirtingas. Gali skirtis histologinis naviko tipas (pavyzdžiui, endometrioidinis, serozinis, šviesių ląstelių ir kt.), naviko piktybiškumo laipsnis (mažas, vidutinis, didelis), naviko įaugimo į raumeninį gimdos sienelės sluoksnį gylis ar kraujagyslių ir limfagyslių peraugimas. Pastaruoju metu, atsižvelgiant į skirtingus navikų molekulinius bruožus, sukurtos naujos klasifikacijos sistemos, kurios leidžia objektyviai ir standartizuotai suskirstyti gimdos gleivinės navikus į atskiras grupes, daug tiksliau numatyti ligos prognozę bei parinkti efektyviausią gydymo taktiką.

Šiuo metu yra išskirti 4 endometriumo vėžio molekuliniai subtipai:

• I. POLEmut (angl., polymerase epsilon mutated)/ultramutuotas tipas. Šis tipas būdingas 7-9 proc. endometriumo piktybinių navikų. Tokių navikų prognozė yra labai gera (5 metų bendrasis išgyvenamumas siekia daugiau nei 96 proc.). Jei  operacijos metu pavyksta pilnai pašalinti ligą, po jos papildoma chemoterapija ar spindulinis gydymas neturi būti skiriami.  Atsižvelgiant į šiems navikams būdingą ryškią naviką infiltruojančių limfocitų (NIL) išraišką, manoma, kad tais retais atvejais, kai nustatomas ligos atkrytis, galėtų būti veiksminga imunoterapija.
• II. MMRd (angl., mismatch repair deficiency)/hipermutuotas arba nestabilių mikrosatelitų tipas. Jis būdingas 26-30 proc. endometriumo piktybinių navikų. Atliekant klinikinius tyrimus stebėtas didesnis MMRd grupės navikų jautrumas spindulinei terapijai bei geras atsakas į gydymą  imunoterapija.
• III. NSMP (angl, no specific molecular risk profile)/mažo kopijų skaičiaus tipas. Jis nustatomas 45-50 proc. endometriumo piktybinių navikų. Šiam molekuliniam potipiui priklauso genetiškai stabilūs navikai su normaliai funkcionuojančia DNR pažaidų taisymo (MMR) sistema. Dažniausiai tai endometrioidinės karcinomos su teigiamais estrogenų bei progesterono receptoriais, jautrios hormonų terapijai.
• IV. p53abn (angl, p53 abnormal)/didelio kopijų skaičiaus tipas. Jis sudaro 13-18 proc. endometriumo piktybinių navikų. Šio molekulinio potipio navikams būdinga agresyvi ligos eiga: dažni atkryčiai, greitas metastazavimas. Šis vėžys turi būti gydomas chemoterapija.

Kas yra Jūsų paminėta MMR sistema ir ką reiškia sutrumpinimai  dMMR ar pMMR?

MMR (angl., Mismatch Repair – DNR klaidų taisymo sistema)  – svarbi naviko biologinė savybė. MMR sistema atpažįsta ir taiso klaidas, atsirandančias kopijuojant DNR ląstelės dalijimosi metu. Jei ši sistema veikia netinkamai, DNR kaupiasi klaidos, o navike gali išsivystyti mikrosatelitų nestabilumas.  

pMMR būklė reiškia, kad ši sistema yra nepakitusi ir funkcionuoja tinkamai. dMMR atveju nustatoma mutacija viename iš MSH2, MSH6, MLH1 ar PMS2 genų, todėl koduojami nefunkcionalūs baltymai, atsakingi už ląstelių DNR pažaidų taisymą.

Kodėl pacientei yra svarbus MMR tyrimas?

MMR sistemos būklė – pMMR ar dMMR – yra ne tik endometriumo vėžio diagnostinis žymuo, bet ir  svarbus kriterijus gydymui parinkti.

Jei nustatoma dMMR būklė, tikslinga tirti  pacientę dėl paveldimo Linčo (Lynch) sindromo. Kai kuriais atvejais dMMR gali būti siejama su geresne ligos prognoze (tačiau tai priklauso nuo naviko tipo ir stadijos).

MMR būklė yra vienas iš svarbių molekulinių žymenų, padedančių parinkti gydymą imunoterapija. Esant dMMR, didesnė tikimybė, kad navikas bus jautrus šiam gydymo metodui. Esant pMMR, navikų jautrumas imunoterapijai paprastai būna mažesnis, tačiau tai nereiškia, kad imunoterapija neveiks. Jos veiksmingumas priklauso ir nuo kitų veiksnių, pavyzdžiui, PD-L1 ekspresijos, naviko tipo ir kitų molekulinių savybių.

PD-L1 ekspresija (arba raiška) – tai biologinis rodiklis, rodantis, kiek tam tikro specifinio baltymo (vadinamo PD-L1) yra ant vėžinių ląstelių ar šalia jų esančių imuninių ląstelių paviršiaus.

Kaip atliekamas MMR tyrimas ir ar reikia papildomos procedūros?

Tyrimas atliekamas naudojant biopsijos ar operacijos metu paimtą naviko audinį. Paprastai tam nereikia papildomos invazinės procedūros, jei paimtos medžiagos pakanka.

Ar dMMR būklė reiškia paveldimumą?

dMMR yra MMR funkcionavimo sutrikimas/nepakankamumas. dMMR būklė gali būti tiek paveldima, tiek įgyta naviko vystymosi metu gyvenimo eigoje. Nepaveldimas (sporadinis) dMMR atsiranda naviko ląstelėse laikui bėgant – šis pokytis nėra perduodamas ateities kartoms ir nereiškia, kad pacientės vaikai turi padidėjusią genetinę riziką dėl šio konkretaus naviko mechanizmo.

Nustačius dMMR būklę, pacientei tikslinga atlikti papildomus genetinius tyrimus dėl paveldimo Linčo (Lynch) sindromo, kuris lemia didesnę tikimybę gyvenimo metu susirgti storosios žarnos, endometriumo, kiaušidžių ir kai kuriais kitais piktybiniais navikais. Jei vienas iš tėvų turi Linčo (Lynch) sindromą sukeliančią genų mutaciją, kiekvieno jo vaiko rizika ją paveldėti siekia 50 proc.

Kada gali būti svarbi genetiko konsultacija?

Genetiko konsultacija ir tyrimai tikslingi, jei nustatyta dMMR būklė. Tuomet reikėtų įvertinti paveldimos MMR geno mutacijos tikimybę ir germinogeninių mutacijų tyrimo poreikį. Šis vertinimas taip pat svarbus pacientėms, sirgusioms endometriumo vėžiu labai jauname amžiuje (iki 50 metų, o ypač  iki 40 metų), bei toms, kurių šeimoje yra sirgusiųjų storosios arba tiesiosios žarnos vėžiu, endometriumo vėžiu, kiaušidžių vėžiu, skrandžio, plonosios žarnos, šlapimtakių ar inkstų geldelės vėžiu. Ypač svarbu, jei šie navikai nustatyti keliems tos pačios šeimos nariams, diagnozuoti jaunesniame amžiuje arba pasikartojo tam pačiam žmogui.

Jei nustatoma paveldima patogeninė mutacija, tai gali pakeisti ne tik pacientės, bet ir jos šeimos narių sveikatos priežiūrą. Suaugusiems pirmos eilės giminaičiams gali būti pasiūlytas tikslinis genetinis tyrimas. Nustačius šį pakitimą, galima pradėti ankstyvesnę prevencinę stebėseną ir sumažinti su sindromu susijusių navikų išsivystymo riziką.

Kaip šiandien gydomas endometriumo vėžys?

Endometriumo vėžio gydymo taktika parenkama individualiai, priklausomai nuo naviko stadijos, histologinio varianto, molekulinio tipo, biožymenų, kitų naviko prognozinių ir predikcinių veiksnių, pacientės amžiaus, sveikatos būklės, gretutinių ligų, vartojamų vaistų. Retais atvejais pakanka vien  chirurginio gydymo, dažniausiai po jo yra skiriamas spindulinis, chemospindulinis ar chemoterapinis gydymas.

Pažengusios neoperabilios ligos atveju, nustačius atkrytį ar atokiąsias metastazes kituose organuose, pagrindinis gydymo metodas – sisteminis medikamentinis priešvėžinis gydymas. Gali būti skiriami įvairūs citotoksinių vaistų deriniai – chemoterapija arba  chemoterapijos ir imunoterapijos, imunoterapijos ir taikinių terapijos deriniai, hormonų terapija. Ligos simptomams mažinti skiriami pagalbiniai vaistai.

Ką pacientei verta aptarti su gydytoju po diagnozės?

Po diagnozės nustatymo ir gydymo taktikos parinkimo multidisciplininės gydytojų komisijos metu, gydantis gydytojas onkologas supažindina pacientę su  numatytu gydymo planu, gydymo tikslais ir metodais, galimomis alternatyvomis, galimais gydymo nepageidaujamais reiškiniais ir veiksmais, jiems pasireiškus.

Konsultacijos metu atsakoma į pacientei iškilusius klausimus. Esant poreikiui, pacientė gali būti siunčiama papildomiems tyrimams ar kitų specialistų konsultacijoms, pavyzdžiui, dietologo, psichologo, socialinio darbuotojo ir kt.

Kaip pasiruošti konsultacijai?

Atvykstant į gydytojo konsultaciją reiktų pasiruošti rūpimų klausimų sąrašą, turėti savo sveikatos dokumentus, vartojamų vaistų sąrašą. Į pirmąją konsultaciją tikslinga atvykti su šeimos nariu ar kitu artimu žmogumi, kuris padės įsiminti reikiamą informaciją, suteiks psichologinę ir emocinę paramą.

Ką svarbiausia prisiminti pacientei šiandien?

Norėčiau pažymėti šios svarbius aspektus:

• endometriumo vėžys nėra viena vienoda liga visoms pacientėms;
• biožymenų tyrimai tampa svarbia gydymo planavimo dalimi;
• MMR tyrimas gali suteikti svarbios informacijos ir lemti gydymo parinkimą, kuris šiandien yra individualizuotas;
• pacientė turi teisę ir pareigą klausti ir suprasti savo ligą;
• informuota pacientė lengviau dalyvauja sprendimuose dėl gydymo.

dr. Lina Daukantienė

gydytoja onkologė chemoterapeutė

Vilniaus universiteto ligoninės Santaros klinikos filialas Nacionalinis vėžio centras

Publikaciją remia „AstraZeneca“ Lietuva